Studopediya

КАТЕГОРИЯ:


Астрономия- (809) Биология- (7483) Биотехнологии- (1457) Военное дело- (14632) Высокие технологии- (1363) География- (913) Геология- (1438) Государство- (451) Демография- (1065) Дом- (47672) Журналистика и СМИ- (912) Изобретательство- (14524) Иностранные языки- (4268) Информатика- (17799) Искусство- (1338) История- (13644) Компьютеры- (11121) Косметика- (55) Кулинария- (373) Культура- (8427) Лингвистика- (374) Литература- (1642) Маркетинг- (23702) Математика- (16968) Машиностроение- (1700) Медицина- (12668) Менеджмент- (24684) Механика- (15423) Науковедение- (506) Образование- (11852) Охрана труда- (3308) Педагогика- (5571) Полиграфия- (1312) Политика- (7869) Право- (5454) Приборостроение- (1369) Программирование- (2801) Производство- (97182) Промышленность- (8706) Психология- (18388) Религия- (3217) Связь- (10668) Сельское хозяйство- (299) Социология- (6455) Спорт- (42831) Строительство- (4793) Торговля- (5050) Транспорт- (2929) Туризм- (1568) Физика- (3942) Философия- (17015) Финансы- (26596) Химия- (22929) Экология- (12095) Экономика- (9961) Электроника- (8441) Электротехника- (4623) Энергетика- (12629) Юриспруденция- (1492) Ядерная техника- (1748) Arhitektura- (3434) Astronomiya- (809) Biologiya- (7483) Biotehnologii- (1457) Военни бизнесмен (14632) Висока technologies- (1363) Geografiya- (913) Geologiya- (1438) на държавата (451) Demografiya- ( 1065) Къща- (47672) журналистика и смирен (912) Izobretatelstvo- (14524) външен >(4268) Informatika- (17799) Iskusstvo- (1338) историята е (13644) Компютри- (11,121) Kosmetika- (55) Kulinariya- (373) културата е (8427) Lingvistika- (374) Literatura- (1642) маркетинг-(23702) математиците на (16968) Механична инженерно (1700) медицина-(12668) Management- (24684) Mehanika- (15423) Naukovedenie- (506) образователна (11852) truda- сигурност (3308) Pedagogika- (5571) Poligrafiya- (1312) Politika- (7869) Лево- (5454) Priborostroenie- (1369) Programmirovanie- (2801) производствено (97 182 ) индустрия- (8706) Psihologiya- (18388) Religiya- (3217) Svyaz (10668) Agriculture- (299) Sotsiologiya- (6455) на (42831) спортист строително (4793) Torgovlya- (5050) транспорт ( 2929) Turizm- (1568) физик (3942) Filosofiya- (17015) Finansy- (26596) химия (22929) Ekologiya- (12095) Ekonomika- (9961) Electronics- (8441) Elektrotehnika- (4623) Мощност инженерно ( 12629) Yurisprudentsiya- (1492) ядрена technics- (1748)

Метаболизъм на наркотици




Концентрацията на лекарството в тялото значително зависи от метаболизма на лекарства. Повечето от тях са изложени на тялото или частично или почти пълно превръщане.

Само на няколко вещества, напускат тялото в непроменен вид (те включват въглероден окис, азотен оксид, като голяма част от хлороформ и етилов етер и други подобни.).

Превръщане на лекарства може да отиде и в двете посоки фрактура молекули (молекулно вещество се опрости структурата - модификация фаза) и към неговите усложнения, произтичащи от свързване (свързване с ендогенни субстанции). Превръщане на лекарствени молекули често включва двете фази. В първата фаза промяната на структурата на наркотици, в резултат на реакции на окисление, редукция, хидролиза, и тя е опростена, нови функционални групи
(COOH, OH, -NH2, -SH, и др.), Увеличава неговата полярност. Във втората фаза, в резултат на процеса на конюгиране (с глюкуронова киселина, сярна киселина, оцетна киселина и др, и метил. Алкилови групи) се появява усложнения лекарствени молекули, блокиране на функционални групи, понижаващо липидите, повишаване или понижаване на активност (токсичност) на веществото.

Впоследствие, когато конюгиран лекарство или неговите метаболити се свързват с ендогенни молекули или групи (глюкуронова киселина, сярна киселина, оцетна киселина, аминокиселини, метил или други алкилови групи) се блокират функционални групи (например, -СООН, -ОН,
-NH2, SH и др.) И деактивиране на молекули.

Някои лекарства се метаболизират по време на една фаза конюгация, ако първоначално имат функционални групи, способни да свързват с ендогенни субстанции.

В процеса на лекарствения метаболизъм в организма, както и промени в структурата и тяхната фармакологична активност. Тя може да:

- Засилен;

- Промяна на природата;

- Показват токсичност;

По принцип, лекарството се подлага на дезактивация.

Като пример, повишаване на активността на веществото по време на метаболизъм може да доведе до образуването на имипрамин dezmetilimipramina с изразена способност да намаляват депресията в психично заболяване.

Като пример за промяна на природата дейността на дадено вещество може да доведе метаболизъм ипрониазид - антидепресант, резултат, който се превръща в деалкилиране изониазид, притежаващ анти действие.

Като пример, печалбата на токсичност в метаболизма на лекарството може да бъде образуването на фенацетин (антипиретични, аналгетични и противовъзпалително средство) parafenitidina причинява хипоксия поради образуването на метхемоглобин.



По принцип метаболизма, води до детоксикация, обеззаразяване на наркотици, получени от различни химични реакции. Като пример, деактивирането чрез хидроксилиране може да доведе преобразуване Луминал (фенобарбитал) в paraoksifenil - etilbarbiturovuyu киселина.

Сулфонамидите може да предизвика трансформиране в ацетилираната производно от пример деактивиране на лекарственото вещество чрез конюгиране с оцетна киселина.

В крайна сметка, в резултат на лекарство метаболизиране настъпва спад или изчезване на липидна разтворима фармакологична активност и увеличаване на полярността на техните молекули, повишаване на разтворимостта във вода и, като следствие, ускоряване на отделянето на урина.

В организма има биохимична система или орган, само за лекарствения метаболизъм.

По принцип метаболизма и дезактивиране на наркотици в черния дроб с ензими, локализирани в ендоплазмения ретикулум (микрозоми). метаболизирането на наркотици също участва микрозомални ензими белите дробове, кожата, стомашно-чревния тракт и др. тъкани. Микрозомална Ензимите не метаболизира (с редки изключения) ендогенни съединения и значително метаболизма на чужди химикали, включително и лекарства.

Ендоплазмен ретикулум е биотрансформацията на лекарства се среща в лизозомите, митохондрии, пероксизомите и клетъчни цитозол. Превръщането на лекарства може да възникне в извънклетъчни течности (кръв, лимфа, цереброспинална течност, интерстициална течност) и в кухината на стомашно-чревния тракт, предимно чрез хидролиза. Някои лекарства могат да метаболизират от някои ензими междинен метаболизъм, като алкохол дехидрогеназа, алдехид дехидрогеназа, ксантин оксидаза, естераза, моноамин оксидаза и други. Тези лекарства включват хормони, витамини, моноамини (серотонин, хистамин, ацетилхолин, епинефрин, и т.н.), мастни киселина (linetol и др.), prostagladiny, пуринови и пиримидинови бази (аденин, и т.н.), и други нуклеозиди. наркотиците и метаболити, които са субстрати на нормалния метаболизъм и междинния ксенобиотици.

Поради важната роля на ензими на ендоплазмения ретикулум в инактивиране на чужди вещества, метаболитна трансформация на лекарства са разделени на трансформация, катализирана от черния дроб микрозомни ензими (и евентуално ензими други тъкани) и трансформации, които са катализирани от ензими, локализирани в други части на клетката (nemikrosomalnye).

Съставът на микрозомни ензими включват оксидази със смесено предназначение (наричани микрозомален монооксигеназа или свободни окислителни ензими), както и различни естерази (глюкоза-6-фосфатаза, магнезиев зависим nukleozidfosfatazy неспецифично естераза) ензим слети протеини, липиди, фосфолипиди, гликопротеини , жлъчни киселини, най-накрая, ензими, които катализират реакцията на конюгиране. От тях, в механизмите на детоксикация на ксенобиотици (и включително лекарства) са включени:

- Смесена функция оксидаза с (т.е. микрозомални оксигеназите);

- Естераза;

- Конюгиране ензими.

Така микрозомни ензими осъществява главно окисление, редукция, хидролиза и конюгиране на ксенобиотици (включително лекарства).

Микрозомният монооксигеназа катализира биотрансформацията на ксенобиотици предпочитане липотропни, tkazhe ендогенни стероиди и ненаситени мастни киселини, простагландини. Това монооксигеназа липотропен участващи в метаболизма на наркотици и токсини, като катализират реакции на окисляване като хидроксилиране при С-верига алифатни, алициклични и ароматни пръстени в страничната верига на алкил, N-хидроксилиране, О-, N, S-деалкилиране, окислително деаминиране, деаминиране и епоксидиране.

В допълнение към окислителни трансформации, тези ензими катализират реакцията на редукция на нитро и ароматни азосъединения, редуктивна реакция на дехалогениране. Резултатът от тези реакции ксенобиотици придобие реактивни групи -. -OH, -СООН, -NH2, -SH И други метаболити се образуват по този начин лесно влиза в реакция на конюгиране с образуването на слабо токсични съединения след това се отстраняват от тялото главно урината, жлъчката и изпражненията.

Микрозомална монооксигеназа е multienzyme комплекс, локализиран върху гладката ендоплазмения ретикулум и свързана с две vnemitohondrialnymi електронен транспорт верига, генериращи редуцирани форми на NAD и НАДФ. NADPH е източникът на две главно пентоза цикъл фосфат и NAD.N 2 - гликолиза.

Обща samookislyayuschimsya (autooksidabelnym) polifemermentnyh свържат тези комплекси е цитохром Р-450. Този комплекс включва също цитохром 5, NADPH-цитохром Р450 редуктаза (PT 1) и цитохром NAD.N-5 редуктаза (ОП 2).

Цитохром Р450 е хем-съдържащ протеин, който е широко разпространен в растителни и животински тъкани. Той е локализиран в дълбоките слоеве на ендоплазмения ретикулум мембрана. Когато взаимодействие с СО намалява цитохром форми карбонилна комплекс, характеризиращ се с лента на абсорбция при 450 нм и определя името на ензима. Цитохром Р450 изоензими характерните за сорта и широчината на субстратната специфичност. Тази широта на субстратна специфичност специфичност за характеризиране на двете хидрофобните вещества.

Цитохром Р-450 е важен компонент на системата на микрозомален монооксигеназа. Този ензим е отговорен за активиране на молекулен кислород (чрез прехвърляне на електрони към него) и за свързване субстрат. Цитохром Р450 използва активен кислород за окисляването на субстрата и образуването на вода.

Друг компонент на системата за микрозомални монооксигеназа NADPH + H 2 tsitohromR 450 редуктаза (FP 1) е носител на електрони от NADPH + H 2 на цитохром P 450. Този ензим - флавопротеин, съдържащ FAD и FMN, свързан с част от повърхността мембранни протеини на ендоплазмения ретикулум на. Този ензим е способен да пренася електроните не само на цитохром Р 450, но също така и на други акцептори (цитохром 5, цитохром С).

Цитохром 5 е хем протеин, който за разлика от цитохром Р-450, главно локализиран на повърхността на мембраната на ендоплазмения ретикулум. Цитохром 5 може да приема електрони не само от NADPH + H 2, но също така и на NAD + H 2, участващи в операцията на NAD + H 2 зависим електронен транспорт верига.

Структурата на това съединение също включва ензим NAD + H 2 В -tsitohrom-5 редуктаза (ОП 2).

Този ензим, като цитохром В 5 не е строго определена на специфични участъци от мембраната на ендоплазмения ретикулум, и могат да променят местоположението си, прехвърляне на електрони от NAD * Н 2 цитохром В 5.

В процеса на метаболизма на ксенобиотици, където водеща роля се играе от NADPH + H 2 зависима реакция е взаимодействие NADPH + H 2 и H 2 NED * зависими вериги. В тесни служебни взаимоотношения на цитохром P 450 и B 5. Те могат да образуват сложни системи gemproteidnye която осигурява реакции на преобразуване високоскоростни катализирани ксенобиотици.

Сред схемите под влияние на биотрансформация на ксенобиотици монооксигенази най-разпространената схема Ръководи майсторски клас Gildenbrandta и барон. Съгласно тази схема, се приема, че -SH вещество (включително - лекарство) в първия етап взаимодейства с окислена форма на цитохром Р450 (Fe3 +) за образуване на ензим-субстрат комплекс (SH-Fe 3+). Във втория етап на ензим-субстрат комплекс се намалява с електрона, доставен от NADPH + Н 2 чрез NADPH + Н 2 -tsitohromR 450 редуктаза (FP 1), с възможно участие на цитохром В 5. Възстановяване на изображение на ензим-субстрат комплекс (SH-Fe2 +). Третият етап се характеризира с взаимодействието на понижено ензим-субстрат комплекс с кислород, за да се образува троен комплекс SH-Fe2 + -О 2. кислород Присъединяването се осъществява при висока скорост. В четвъртата стъпка, тройна ензим-субстрат комплекс се възстановява кислород втори електрон, който очевидно идва от NAD * H 2 специфичната прехвърлянето на верига, съдържаща NAD + H 2 В -tsitohrom-5 редуктаза (ОП 2) и евентуално , цитохром В 5. Изображение възстановяване комплекс SH-Fe 2+ -О 2 1.

Петият етап се характеризира с най-ниски вътрешномолекулните трансформации тройна ензим-субстрат-кислороден комплекс (SH-Fe 2+ -О 2 1- ↔ SH-Fe 3+2 2-) и неговата разпад с пускането на вода и хидроксилиран субстрат. Така цитохром Р450 движи първоначалното окислена форма.

В експлоатация монооксигенази генерира активни радикали главно - супероксид аниони (O 2 -) тройна ензим-субстрат-кислород комплекс за възстановяване на втората електрона може да влезе в реакция с обратима трансформация в окислен ензим-субстрат комплекс, и то генерира супероксид аниони O 2 -.

Схема Ръководи майсторски клас, Gildenbrandta Baron и могат да бъдат представени, както следва:

За разлика от митохондриалната респираторна верига, където молекулярен кислород, който е директен електронен акцептор в последната част на веригата, е само за формирането на вода в системата на микрозомален монооксигеназа, както и образуването на вода (които заемат един кислороден атом), се извършва с помощта на цитохром Р 450 директна връзка на кислород (второ атом) към окислен субстрат (лекарство) и хидроксилиране се осъществява.

Освен това, за разлика от митохондриалната верига, където освободен по време на прехвърлянето електронна енергия, се осъществява под формата на АТР в три области на дихателната верига чрез конюгиране на окисление и фосфорилиране, окисление енергия обикновено не се освобождава в микрозомалната верига, и се използва само редуктори еквиваленти NADP * Н 2, необходима за намаляване на кислород вода. Ето защо, оксидативен хидроксилиране се разглежда като свободно (т.е. не е придружено от формирането на ATP окисление).

Микрозомният монооксигеназа система катализира различни реакции липотропен окислително превръщане на ксенобиотици, включително лекарства. Най-голямо значение е прикрепен към следния окислителната реакция превръщане лекарства:

1) хидроксилиране на ароматни съединения (например, салицилова киселина, гентизинова киселина → → диоксид и trioksibenzoynaya киселина);

2) хидроксилиране на алифатни съединения (например: → ketomeprobamat мепробамат);

3) окислително деаминиране (например амфетамин → бензоена киселина);

4) S-деалкилиране (например 6-metiltiopurin → 6-тиопурин);

5) О-деалкилиране (например фенацетин → paraatsetamidofenol);

6) N-деалкилиране (например ипрониазид → изониазид);

7) sulfookisleniyu (напр tiobarbital → барбитал);

8) N-окисление (например диметиланилин оксид → N-диметиланилин).

В допълнение към окислителни ензимни системи на ендоплазмения ретикулум на черния дроб съдържа ензими за намаляване. Тези ензими катализират намаляване на ароматна нитро и азосъединения в амиди. Според химичния характер на възстановяването са флавопротеин ензими, чиито протезна група е FAD. Като пример, в сулфаниламид за възстановяване prontozina.

Микрозомална чернодробните ензими (естераза) също участват в реакциите на хидролиза на наркотици (естери и амиди). Хидролиза - един много важен начин да се инактивира много лекарства. Като пример може да бъде превръщане на ацетилсалицилова киселина (естер) до салицилова киселина и оцетна киселина; ипрониазид (амид) да изоникотиновата киселина и izopropilgidrozin метаболизира главно чрез хидролиза.

Някои лекарства се метаболизират в организма и чрез nemikrosomalnyh ензими. Биотрансформацията на лекарства може да се появи в митохондрии, лизозоми, пероксизоми, клетка цитозола. В допълнение, метаболизма на лекарства, и може да се проведе в извънклетъчни течности (кръв, лимфа, цереброспинална течност, интерстициална течност) и в кухината на стомашно-чревния тракт.

Предимно nemikrosomalnye ензими метаболизират лекарства, които са субстрати и метаболити нормални организъм (хормони, витамини, амини и др.).

Значително място в преобразуването на наркотици в тялото принадлежи механизми конюгация. Конюгация, е втората фаза на лекарствения метаболизъм, биосинтеза е кои лекарства и техните метаболити се свързват с ендогенни съединения като глюкуронова киселина, сулфат, ацетил, метил, глицин и др. Различни лекарствени вещества са конюгирани с различни съединения.

Присъединяване ендогенни съединения настъпва към функционална група, или метаболит лекарство (хидрокси, амино, карбоксилна група, халогенен атом, и т.н.), което води до увеличаване на своята полярност и разтворимост във вода и липиди разтворим и намаляване на токсичността. Всичко това улеснява изолирането на конюгати отделят. В образуването на ендогенни съединения конюгати толерирани от специфични ензими за лекарствени вещества (много по-малко - самите наркотици) преди активират чрез взаимодействие с коензими, участващи в интерстициална обмен.

Голяма част от реакцията на конюгиране се провежда на мембраните на ендоплазмения ретикулум, на мястото на образуването на силно реактивни метаболити от действието на монооксигенази. Това позволява да се сведе до минимум, при определени условия, токсичния ефект на продуктите на биотрансформация на ксенобиотици. конюгация реакции се срещат на други вътреклетъчни структури (митохондрии, лизозоми) и в цитозола, което позволява да се свърже токсичните продукти, които се появяват в клетката е ендоплазмения ретикулум. Характеристики на най-важните системи на свързване могат да бъдат представени, както следва:

Видове конюгиране Междуклетъчна локализация на конюгиране реакции донорски macroergs
конюгиране ендоплазмен ретикулум UDGFK
сулфат конюгация цитозол FAFS
метил конюгация Цитозол и ендоплазмения ретикулум S-аденозилметионин
глутатион конюгация Цитозол и ендоплазмения ретикулум Ацетил-СоА
Пептид конюгиране (амино киселина) Митохондриите, ендоплазмен ретикулум може лизозомата CoA
конюгирането на ацетил (ацетилиране) цитозол Ацетил-СоА

Трябва да се подчертае, че конюгиране с глюкуронова киселина е очевидно най-важният механизъм на свързване в човек и включва два основни етапа: биосинтезата на коензим глюкуронова киселина в сложна форма и прехвърляне uridindifosfatglyukuronovoy киселина комплекс с тази част на инактивиране агент глюкуронид.

Като пример, конюгирането на р-аминосалицилова киселина (PAS) - TB лекарство за образуване на р-аминосалицилова glyukugonida.

Разграничаване О-, S-, N-глюкурониди. Чрез образуване глюкурониди неутрализирани фенолни съединения, алкохоли, карбоксилни киселини, камфор, хлорал хидрат, ароматни киселини, ариламини, dithiocarboxylic киселина, фенилбутазон и др. С други думи, конюгирането на глюкуронид подлага ксенобиотици, които имат структура свободен -OH, -СООН, -NH2 , -SH - група.

Конюгати образуването на естери на сярна киселина (конюгиране сулфат) се извършва главно в черния дроб, което е основното място на синтез на двете коензим комплекс fosfoadenozinfosfosulfata (FAFS). Това свързване, както и конюгация с глюкуронова киселина, типично за много лекарства, споменати по-горе, но за предпочитане се подлага на конюгация модели, като свободна ОН и -NH 2 групи. Конъюгация включает два основных этапа: образование коферментного комплекса и образование непосредственно конъюгата. В качестве примера подобной конъюгации может служить конечный этап метаболизма фенацетина с образованием эфирсульфатпараацетамидофенола.

Метилированию подвергаются ксенобиотики, в том числе лекарственные вещества, содержащие гидроксильные, сульфгидрильные и аминогруппы. Метилирование совершается в две стадии. Источником метильных групп в организме являются в основном аминокислота метионин, образующая коферментный комплекс S-аденозилметионин.

В качестве примера О-метилирования лекарства можно привести один из этапов метаболизма метилДОФА с образованием 3-О-метилметилдофамина.

При ацетильной конъюгации с помощью ацетилкоэнзима А осуществляется ацетилирование некоторых лекарственных веществ и ксенобиотиков, содержащих, преимущественно, свободные аминогруппы (ароматические и алифатические амины, сульфаниламиды, гидразины, гидразиды). Ацетилированию предшествует синтез макроэргического коферментного комплекса ацетил-КоА.

Как пример инактивации лекарственных веществ с помощью ацетил-КоА можно привести реакцию ацетилирования сульфаниламидов.

Пептидная (аминокислотная) конъюгация также является характерным путем инактивации лекарственных веществ. Конъюгация с аминокислотами, в частности, с глицином, наблюдается при метаболизме в организме ароматических и гетероциклических карбоновых кислот, которые предварительно связываются с коэнзимом А, образуя коэнзим-А-производное чужеродных карбоновых кислот, т.е. происходит активация чужеродного вещества, а не эндогенного вещества, как при других конъюгациях.

Механизм пептидной конъюгации, заключающийся в образовании коэнзим-А-производных чужеродных карбоновых кислот (первый этап) с помощью реакции с глицином (второй этап) можно проследить на примере образования гиппуровой кислоты в процессе метаболизма бензойной кислоты.

Важен тип свързване с участието на течаща Co-A е глутатион спрежение. Тъй като глутатион може да свързва голям брой различни чужд алифатни и ароматни съединения за образуване на конюгати и глутатион меркаптуровата киселини. Такива съединения включват епоксиди, алдехиди, нитрити, нитрофурани, triazone и т.н.

В първия етап ксенобиотици или техните метаболити взаимодействат с глутатион. Реакцията се катализира от ензима в комбинираната група на глутатион-S-трансфераза, притежаващ ниска специфичност.

Във втората фаза на глутатион конюгирането на глутатион комплекс субстрата от ензима губи glutamiltranmpeptidazy гама остатък глутаминова киселина. Третият етап на конюгиране глутатион, под въздействието на ензима се разцепва от комплекса tsisteinilglitsindipeptidazy глицинов остатък, в резултат на комплекс конюгат се превръща в цистеин ксенобиотичен. Такава конюгат може да бъде изхвърлено от тялото. Въпреки това, често идва четвъртата и последна стъпка, състояща се в ацетилирането под влиянието на амино ацетилтрансфераза ензим за получаване на съответния меркаптуровата киселина. Като пример конюгирането на глутатион може да доведе биотрансформация в организма на бензол, нафталин и др.

Трябва да се подчертае, че системата за глутатион, заедно с глюкуронид и сулфатни конюгация, е в основата на биохимични механизми за поддържане на хомеостазата на действието на тялото на лекарства.

При разглеждане на биотрансформацията на лекарства трябва да се има предвид, че обикновено метаболизира лекарства едновременно в няколко различни начини, за да се образуват множество метаболити.





; Дата: 05.01.2014; ; Прегледи: 1794; Нарушаването на авторските права? ;


Ние ценим Вашето мнение! Беше ли полезна публикуван материал? Да | не



ТЪРСЕНЕ:


Вижте също:



zdes-stroika.ru - Studopediya (2013 - 2017) на година. Тя не е автор на материали, и дава на студентите с безплатно образование и използва! Най-новото допълнение , Al IP: 66.102.9.26
Page генерирана за: 0.053 сек.